Infoblatt zu Lactoferrin im Stuhl

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Chronisch entzündliche Darmerkrankung (IBD) vs. Reizdarmsyndrom (IBS)

In der Bundesrepublik Deutschland leiden schätzungsweise alleine in Deutschland 300.000 Menschen an entzündlicher Darmerkrankung (IBD="inflammatory bowel disease"). Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die hauptsächlichen Untergruppen von IBD; in beiden Fällen liegt chronische Entzündung einer nichtinfektiösen Ätiologie vor. Jeder fünfte Neuerkrankte ist ein Kind oder im jugendlichen Alter. Beide Erkrankungen manifestieren sich typischerweise zwischen dem 15. und dem 30. Lebensjahr. IBD-Patienten mit aktiver Erkrankung können Symptome zeigen, die einer anderen chronischen und sehr häufigen Krankheit ähneln. Diese Krankheit heißt Reizdarmsyndrom (IBS="irritable bowel syndrom") und ist eine nicht-entzündliche Krankheit, an der bis zu 14 Mio. Deutsche leiden, weshalb es oftmals schwierig ist, anfängliche Krankheitsphasen zu diagnostizieren.

In Personen mit IBS erscheint der Darm in einer endoskopischen Untersuchung normal, es sind keine Leukozyten in den Schleimhäuten vorhanden, und die fäkalen Lactoferrin-Werte liegen im Basisniveau. In Fällen mit Verdacht auf Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind Dickdarmspiegelung und Röntgenuntersuchung mit Barium, die am häufigsten verwendeten Techniken, um Entzündungen im Darm und Geschwürbildung zu bestätigen.

Lactoferrin in der Früherkennung von IBD: Differenzierung von IBD und IBS

Ein nicht-invasiver, quantitativer ELISA-Test ist der Lactoferrin IBDSCAN^®. Die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA hat im Jahr 2004 den Nachweis von Lactoferrin in Stuhlproben als in-vitro-Diagnostikum bei Darmerkrankungen zugelassen. Lactoferrin ist ein Marker zur Feststellung von aktiven Entzündungen im Darm und stellt Ärzten ein hochsensitives und sehr spezifisches in-vitro Diagnostikum zur Verfügung, Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung (IBD) von denen mit aktivem nicht entzündlichen Reizdarmsyndrom (IBS) zu unterscheiden.

Leukozyten gelten als Indikator von entzündlichen Durchfällen im Stuhl. Ein Bestandteil von ihnen, das Lactoferrin, ist in Stuhlproben nachweisbar. Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) steigt das Lactoferrin in der aktiven Phase drastisch an - ein positives Testergebnis weist auf eine gesteigerte Krankheitsaktivität hin. Im Gegensatz dazu ist das Lactoferrin bei Patienten mit Reizdarmsyndrom nicht erhöht. Der Test hilft somit, Patienten mit aktiven chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu identifizieren und Patienten mit aktivem aber nicht entzündlichem Reizdarmsyndrom auszuschließen.

Lactoferrin ist ein Protein, das in der Zellmembran von neutrophilen Granulozyten vorkommt. Es ist in der intestinalen Mukosa vorhanden und hat einen antibakteriellen Effekt. Die Lactoferrin-Konzentrationen sind bei Patienten mit invasiven kolorektalen Erkrankungen erhöht. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind durch chronische Schädigungen der Darmwand charakterisiert. Im Gegensatz dazu klagen die Patienten mit funktionellen Darmbeschwerden wie dem Reizdarmsyndrom (IBS) ebenfalls über schwere Abdominalschmerzen und Durchfall; intestinale Entzündungen treten jedoch nicht auf.

In eine multizentrische Studie an drei amerikanischen CED-Referenzzentren wurden 240 Patienten mit Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Reizdarmsyndrom sowie 70 Gesunde einbezogen. Die Krankheitsaktivität wurde klinisch bestimmt (Harvey-Bradshaw-Aktivitätsindex); die Patienten sammelten dann Stuhlproben zur Lactoferrin-Analyse.

Die Ergebnisse sind wie folgt: Patienten mit Reizdarmsyndrom hatten ähnliche Lactoferrin-Spiegel wie die Kontrollgruppe (1,2±0,4 µg/g Stuhl versus 1,5±0,4 µg/g Stuhl; p>0,999). Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa (1141±584 µg/g Stuhl; p<0,0006) bzw. Morbus Crohn (472±141 µg/g Stuhl; p<0.05) zeigten drastisch erhöhte Lactoferrin-Werte im Vergleich zu den Kontrollen.

In einer weiteren multizentrischen Studie an drei amerikanischen CED-Referenzzentren wurden 71 Patienten mit Colitis ulcerosa, 78 Patienten mit Morbus Crohn, 31 Patienten mit Reizdarmsyndrom sowie 56 Gesunde einbezogen. Von 40 Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa waren 35 (88%) im Lactoferrin IBD-Scan™ positiv. Von 31 Patienten mit inaktiver Colitis ulcerosa waren 16 (52%) im Lactoferrin IBD-Scan™ positiv.

Von 52 Patienten mit aktivem Morbus Crohn waren 44 (85%) positiv. Von 26 Patienten mit inaktivem Morbus Crohn waren 16 (62%) positiv. Alle 31 Patienten mit Reizdarmsyndrom (100%) und alle 56 Gesunden waren im Lactoferrin IBD-Scan™ negativ (100%).

Lactoferrin in der Früherkennung: Ausschluß von IBD und aktiven Entzündungen

Da Lactoferrin durch die unspezifische zelluläre Immunabwehr freigesetzt wird, hat es auch keine Spezifität bzgl. der verursachenden Grunderkrankung, sondern zeigt generell das Vorhandensein und das Ausmaß einer Entzündung an. Die Bestimmung dient damit vor allem auch dem Ausschluss eines akuten entzündlichen Geschehens wie bei bakteriellen Infekten, aber auch dem Aktivitätsmonitoring bereits bekannter, chronischer entzündlicher Erkrankungen wie z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Diverticulitis etc. Die Sensitivität zur Erkennung florider Entzündungen wurde in großen Studien mit ca. 90 % ermittelt, die Spezifität mit ca. 96 %. Es macht keinen Unterschied in der diagnostischen Wertigkeit, ob nur eine Stuhlprobe genommen wird oder ein Aliquot einer 24h- oder 4-Tage-Sammelmenge untersucht wird. In einem Kommentar von 2001 in den Leitlinien der DGVS wird die Lactoferrin-Bestimmung im Stuhl bereits als ein zukunftsweisendes Verfahren genannt.

Die beeindruckenden Ergebnisse einer groß angelegten Multicenter-Studie (University of Chicago, Mayo Clinic, Rochester, Harvard University) wurden auf dem amerikanischen Gastroenterologen Kongress vorgestellt. Die Autoren fassten zusammen: Fäkales Lactoferrin ist ein sensitiver und spezifischer Marker zum Nachweis einer aktiven Entzündung in chronischen inflammatorischen Erkrankungen. Dieser nicht-invasive Test erweist sich nicht nur als nützlich in der Differenzierung von IBD und IBS, sondern auch als Aktivitätsmarker in der Verlaufskontrolle von IBD-Patienten.

Lactoferrin in der Verlaufskontrolle: Aktivitätsmarker bei IBD

Die Bestimmung von Lactoferrin im Stuhl eignet sich ebenso als Aktivitätsmarker bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD). Im renommierten American Journal of Gastroenterology erschien ein Artikel zu Lactoferrin als Marker zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Lactoferrin war bei aktiven Morbus Crohn- und Colitis ulcerosa-Patienten drastisch erhöht. Die Autoren folgerten daraus, dass es als Aktivitätsmarker wesentlich besser geeignet ist als andere Proteine neutrophiler Granulozyten wie PMN Elastase, MPO und Lysozym.

Bei Colitis ulcerosa-Patienten fand man eine sehr hohe Korrelation zwischen dem endoskopischen Befund und der Lactoferrin-Konzentration im Darm.

Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl und CRP waren keine sensitiven Marker, um zwischen aktiven und inaktiven Erkrankungsphasen zu unterscheiden.

Der quantitative Nachweis von Lactoferrin erlaubt damit nicht nur gezielt die Erkennung von entzündlichen Darmerkrankungen, sondern ebenso gezielt den Einsatz als Aktivitätsmarker in der Verlaufsuntersuchung. Die Bestimmung von Lactoferrin im Stuhl ermöglicht damit eine effiziente Therapiekontrolle chronisch entzündlicher Darmerkrankungen, welches das nachfolgende veröffentlichte Fallbeispiel eindrucksvoll belegt:

Sie sehen: Bei diesem Patienten steigt die Lactoferrinkonzentration im Stuhl im Verlauf von aktiven Schüben um Größenordnungen an und fällt bei effizienter Therapie in kurzer Zeit auf Kontrollwerte zurück. Bei einem Rezidiv steigen die Lactoferrinkonzentrationen an, bevor die Symptome einsetzen. Es gibt Hinweise, dass vor allem der Infiltrationsgrad der Lamina propria mit neutrophilen Granulozyten als Parameter für die Risikoabschätzung eines Rezidivs herangezogen werden kann. Neutrophile Granulozyten produzieren Lactoferrin in großen Mengen.

Die Abbildung zeigt, dass Lactoferrin ist ein guter Marker für die intestinale Entzündungsaktivität bei IBD-Patienten ist: unter erfolgreicher Therapie fällt das Lactoferrin auf Kontrollwerte zurück, so dass der Test sehr gut zur Begleitung der Therapie und frühzeitigen Erkennung eines erneuten Schubs geeignet ist. Die invasive Diagnostik kann reduziert werden.

Probenmaterial, Probenhaltbarkeit

Lactoferrin im Stuhl ausgesprochen stabil und in der nativen, ungekühlten und unbehandelten Probe einige Tage lang praktisch unverändert nachweisbar. Ein Postversand ins Labor ist daher unproblematisch. Bei längerer Lagerung wird Kühlung oder Einfrieren der Probe empfohlen. Der Labornachweis erfolgt in einem durch geeignete Standards quantifizierten Mikrotiter-ELISA-Test.